Entwicklung eines robusten Reinigungsvalidierungsprozesses

Nov 23, 2023

TJ Woody ist Leiter der Reinigungsvalidierung bei der Azzur Group

Die Gerätereinigung in der pharmazeutischen Produktion ist unerlässlich, um Kreuzkontaminationen auf Geräteoberflächen zu verhindern. Produkt-, Reinigungsmittel- und mikrobielle Rückstände über akzeptablen Grenzwerten können die Patientensicherheit beeinträchtigen und zu kritischen Geräteausfallzeiten führen. Auch wenn es sich nicht um ein durchgängig angewandtes Verfahren handelt, bringt die Einführung einer standardisierten Reinigungsmethode angesichts der damit verbundenen zusätzlichen Kosten und Arbeitskräfte Unternehmen auf den Weg zu einem erfolgreichen Reinigungsvalidierungsprogramm.

Unternehmen, die mit mangelhaften Reinigungsprozessen zu kämpfen haben, sehen sich mit visuellen, chemischen und mikrobiologischen Ausfällen konfrontiert, die die Produktqualität beeinträchtigen, möglicherweise denjenigen schaden, die die Medikamente einnehmen, und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften gefährden, was den Ruf des Unternehmens aufs Spiel setzt. Ein Ausfall führt außerdem zu zusätzlichen Arbeitskosten, Aufwand und Zeit für die Untersuchung der Reinigungsprobleme und die erneute Reinigung der Ausrüstung sowie zu Produktverlusten.

Während viele Unternehmen direkt mit der Validierung eines Reinigungsprozesses beginnen, besteht der richtige Weg zum Erfolg darin, den Lebenszyklus der Reinigungsvalidierung zu entwickeln. Dabei nutzen Unternehmen einen wissenschaftlich fundierten, datengesteuerten Prozess zur Entwicklung und Optimierung der Reinigung. Wenn Sie von Anfang an in die Entwicklung des Reinigungsprozesses investieren, sparen Sie Zeit, Geld und Arbeit.

Einige Pharmaunternehmen verstehen die Reinigungsvalidierung nicht vollständig. Der Prozess hat jedoch eine Methode. Die Reinigungsvalidierung kann in zwei Hauptpfeiler unterteilt werden: Bestimmung der Verschleppungsakzeptanzkriterien und Reinigung der Produktionsanlagen.

Bei der Betrachtung der von der Industrie und den Aufsichtsbehörden festgelegten Akzeptanzkriterien ist es wichtig, die Grundlage für das Produkt, die Reinigungsmittel und die Grenzwerte für die Verschleppung von Mikroben zu bestimmen. Die Industrie und die Aufsichtsbehörden gehen davon aus, dass das Unternehmen bei der Bewertung der Produkt- und Reinigungsmittelverschleppungsgrenzen sicherheitsbasierte Parameter festlegen muss, die aus den Werten „Acceptable Daily Exposure“ (ADE) und „Permitted Daily Exposure“ (PDE) bestehen. Wenn diese Messungen nicht verwendet werden, muss es einen vernünftigen Grund dafür geben, dass sie nicht in den Verschleppungsgrenzen verwendet werden.

Sobald die Verschleppungsgrenzwerte festgelegt sind, sollten im Labor Ziele für den Reinigungsprozess an repräsentativen Baumaterialien (MOCs) der Ausrüstung, auch Coupons genannt, festgelegt werden. Es ist entscheidend, dass sich die Reinigung auf kritische Reinigungsparameter (CCPs) konzentriert, die durch das Akronym TACT (Time, Action, Chemistry, and Temperature) gekennzeichnet sind.

Die Zeit umfasst die Dauer der Haltezeiten (schmutzig und sauber), Spül- und Waschzeiten. Aktion bezieht sich auf die Art des Reinigungsprozesses, der aus Aufprall, Einweichen, Spülen, Ultraschall und manueller Reinigung bestehen kann. Chemie bezieht sich auf die Reinigungsmittel und die Konzentration, die während des Prozesses verwendet werden. Der letzte zu berücksichtigende Aspekt ist die Temperatur sowohl der Spül- als auch der Waschschritte.

Im Labor werden die Coupons mit repräsentativen Produkten definiert angeschmutzt und für eine bestimmte Zeit gehalten. Dieser Zeitraum stellt die Dirty Hold Time (DHT) dar.

Sobald die DHT beendet ist, wird ein Reinigungsprozess durchgeführt, der den angestrebten Reinigungsprozess der Produktionsanlagen darstellt. Die Ergebnisse der Coupon-Reinigung können auf verschiedene Weise ausgewertet werden, einschließlich visueller Inspektionen und durch Tests auf Wasserbruchfreiheit. Mit einem Wasserbruch-Freiheitstest wird überprüft, ob eine Oberfläche sauber ist, wenn die Oberfläche des Coupons nach der Reinigung mit Wasser abgespült wird. Wenn die Oberfläche nicht sauber ist, wird der Wasserfluss über die Oberfläche durch eventuelle Verunreinigungen gestört.

Wenn eine Produktanalysemethode über validierte Probenahmetechniken verfügt, einschließlich Tupfer- oder Spülrückgewinnung, können die Coupons nach der Reinigung mit diesen Techniken beprobt werden, um tatsächliche Testergebnisse zu erhalten. Diese Daten können mit der angestrebten Produktverschleppungsgrenze korreliert werden, um den Grad der Reinigungswirksamkeit zu bestimmen.

Es ist wichtig zu beachten, dass diese Laborstudien schnell wiederholt werden können, um die vorläufigen CCPs zu entwickeln. Es sollten mehrere Laborreinigungstests durchgeführt werden, um die verschiedenen Parameter für den Reinigungsprozess zu bewerten und zu ermitteln. Darüber hinaus können je nach Art der zu reinigenden Produktrückstände verschiedene Reinigungsmittel in unterschiedlichen Konzentrationen ausprobiert werden. Als Faustregel gilt, einfach anzufangen und die Komplexität erst dann zu erhöhen, wenn die Daten dies erfordern. Die allgemein bevorzugte Methode besteht darin, dass, wenn Wasser allein die Produktrückstände reinigt, für den Prozess nur Wasser verwendet werden sollte. Wenn es um die Entwicklung von Reinigungsprozessen geht, ist mehr Komplexität nicht gleichbedeutend mit mehr Compliance.

Die Dokumentation ist von zentraler Bedeutung für den Reinigungsvalidierungsprozess, einschließlich der MOCs der Produktionsanlagen. Alle Geräteoberflächen, die mit Produkt oder Reinigungsmitteln in Kontakt kommen, sollten dokumentiert werden. Zu diesen Oberflächen gehören einzigartige Elastomere, die auf Tanks und Schiffen vorkommen können. Während der Entwicklungsphase müssen alle Reinigungsmittel und Baumaterialien (MOCs) erforscht/getestet werden, um sicherzustellen, dass sie kompatibel sind und keine unvorhergesehenen Probleme auftreten.

Sobald die Laborversuche abgeschlossen sind, werden die identifizierten vorläufigen CCPs dann auf tatsächlichen Produktionsanlagen getestet. Durch diese Umsetzung werden die Reinigungsprozesse weiterentwickelt und optimiert.

Die Reinigungsüberprüfung folgt den gleichen Schritten wie die Reinigungsvalidierung, da sie über dasselbe Produkt, dasselbe Reinigungsmittel, dieselben mikrobiellen Akzeptanzkriterien, validierten Analysemethoden und Freigabekriterien verfügt. Der Unterschied besteht darin, dass bei jedem Reinigungsverifizierungsversuch oder -prozess Proben genommen und getestet werden müssen, um sicherzustellen, dass er die Akzeptanzkriterien erfüllt, sowie visuelle Inspektionen der Geräteoberflächen. Die Ergebnisse der Tests ermöglichen Änderungen am Prozess, um die Reinigung weiter zu optimieren und die angestrebten Akzeptanzkriterien zu erfüllen. Die gezielte Ausrichtung und Optimierung spezifischer Aspekte eines Reinigungsprozesses ist der Schlüssel zur Reinigungsverifizierungsmethodik.

Der Reinigungsverifizierungsprozess hängt von den Ergebnissen und ihrem Zusammenhang mit den Verschleppungsgrenzwerten ab. Die Anzahl der Versuche oder Reinigungsereignisse hängt von diesen Faktoren ab. Sobald die Ergebnisse deutlich unter den erforderlichen Grenzwerten liegen, ist die Optimierung des Reinigungsprozesses die nächste Frage.

Als allgemeine Faustregel gilt, dass ein optimierter Reinigungsprozess die kürzesten Reinigungs- und Trocknungszeiten mit sich bringt, um eine Akzeptanz bei visuellen, Produkt-, Reinigungsmittel- und mikrobiellen Testergebnissen zu erreichen. Wenn Schwankungen im Reinigungsprozess zu erwarten sind, kann zusätzliche Zeit für die Optimierung der Reinigungsschritte eingeplant werden. Dies ist häufig der Fall, wenn während des Prozesses manuelle Reinigungsschritte verwendet werden. Sobald ein Reinigungsprozess optimiert wurde, wird ein Bericht erstellt, in dem die CCPs aufgeführt sind, die im nächsten Schritt validiert werden. Die Validierung wird mithilfe definierter Reinigungsverfahren abgeschlossen, die in Reinigungsrezepten oder Standardarbeitsanweisungen (SOPs) beschrieben sind, die aus den Entwicklungsreinigungsversuchen abgeleitet wurden. Diese Art von Methodik stellt sicher, dass die Reinigungsvalidierung und die Reinigungsprozesse auf der Grundlage erfolgreicher Entwicklungsbemühungen robust sind.

Die Reinigungsentwicklung ist die wichtigste Phase im Lebenszyklus der Reinigungsvalidierung (siehe Abbildung 1), da sie den Großteil der im Prozess aufgewendeten Zeit ausmacht – dennoch schenken Unternehmen dieser Phase oft die geringste Aufmerksamkeit.

Die ordnungsgemäße Entwicklung eines erfolgreichen Reinigungsvalidierungslebenszyklus braucht Zeit. Unternehmen müssen einen Schritt zurücktreten und in die richtige Reinigungsentwicklung sowohl im Labor als auch in der Fertigung investieren, um Reinigungsprozesse zu entwickeln und zu optimieren. Durch die Investition in die Entwicklung des Reinigungsprozesses wird dessen Validierung robust sein und, was noch wichtiger ist, der Prozess wird für die Fertigung optimiert, wodurch Unternehmen letztendlich Zeit, Geld und Arbeit sparen. Diese Maßnahmen gewährleisten auch die Sicherheit der Patienten, die diese Produkte verwenden.